Cellules CAR-T : des espoirs de thérapie contre le cancer

Cellules CAR-T : des espoirs de thérapie contre le cancer 1
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Publié le 25 octobre 2017

Par Mathieu Jouannin Consultant – Financement de l’Innovation ACIES-ABGI Group

Les cellules CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T cells) sont des lymphocytes T génétiquement modifiés pour présenter un récepteur chimérique dans le but de reconnaître les cellules cancéreuses et empêcher leur prolifération.

 

Rappels sur les lymhocytes T

Les lymphocytes T sont une catégorie de leucocytes (les globules blancs) impliqués dans la réponse immunitaire secondaire. Leur rôle est de patrouiller dans le corps à la recherche des antigènes, c’est-à-dire un fragment des corps étrangers (virus, bactéries…) et d’activer une cascade de réactions amenant à leur élimination.

 

Les cellules T sont différenciées avec chacune un rôle bien défini :

  • Lymphocytes T cytotoxiques qui sont capables de détruire les cellules identifiées comme étrangères.
  • Lymphocytes T auxilaires qui ont pour rôle de réguler la prolifération des cellules immunitaires.
  • Lymphocytes T régulateurs qui ont un rôle régulateur pour éviter d’engager une réponse immunitaire contre les cellules du « soi ».
  • Lymphocytes NKT, lymhocytes MAIT et autres…

 

Limites des lymphocytes T face au cancer

De nombreuses cellules cancéreuses ont développé un mécanisme de défense contre les lymphocytes T : elles expriment des récepteurs inhibiteurs. Ainsi les lymphocytes T deviennent incapables de reconnaître ces cellules et n’activent plus la réponse immunitaire. C’est ainsi que les cellules cancéreuses peuvent proliférer. C’est ce que les chercheurs appellent la stratégie d’immuno-évasion.

 

La stratégie des recherches en cellules CAR-T

L’idée de base est de modifier les lymphocytes T en leur donnant la capacité à exprimer un récepteur chimérique (CAR) permettant de reconnaître spécifiquement les cellules cancéreuses et engager la réponse immunitaire capable de les détruire.

Le récepteur chimérique est basé sur une molécule exprimée par les cellules cancéreuses. Cette molécule est donc spécifique à chaque cancer.

A partir d’un prélèvement sur le patient, les lymphocytes T sont isolés puis la capacité à exprimer le CAR leur est conférée par l’introduction de nouvelles séquences dans leur génome. En plus du CAR est associée la capacité à exprimer des co-récepteurs activateurs qui vont réussir à contrer les molécules inhibitrices exprimées par les cellules cancéreuses dans les CAR T de dernière génération. Les lymphocytes T sont alors réinjectés chez le patient en nombre important et lui permettent d’assurer une défense immunitaire spécifique contre le cancer. Ces lymphocytes étant issus du corps du patient, ils ne sont pas eux-mêmes l’objet d’un rejet et peuvent persister dans le sang et poursuivre leur action contre des cellules cancéreuses résiduelles.

 

Des développements complexes

La première cellule CAR T a été décrite en 1993. L’ingénierie associé à la production des cellules CAR T a largement évolué depuis mais reste complexe et seul un nombre d’acteurs limité est en capacité de produire ces cellules qui doivent être personnalisées à chaque patient. Les travaux se poursuivent pour améliorer la sécurité de leur emploi. En effet, certaines cellules saines peuvent également exprimer les molécules ciblées comme étant exprimées par les cellules cancéreuses. Ainsi des travaux visent à ajouter plusieurs récpeteurs chimériques selon une logique booléenne de façon à améliorer la spécificité et donc la sécurité d’emploi pour les patients.

Le coût associés à ces thérapies

Le coût associé aux traitements anticancéreux par les cellules CAR T reste aujourd’hui extrêmement élevé. En effet, contrairement à un médicament basé sur une molécule pouvant être produit en quantités permettant d’amortir les couts associés au développement, il s’agit d’un produit unique car il est personnalisé pour chaque patient.

Les perspectives de développement peuvent permettre d’envisager une réduction des coûts en développant des plateformes de production de médicaments personnalisés. Néanmoins l’accessibilité financière à ces thérapies reste une problématique à solutionner. Les efforts engagés par la société Cellectis dans cette voie sont à signaler.

 

Des études cliniques en cours

Plusieurs études cliniques visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi des cellules CAR T ont été lancées depuis 2014. Ces études adressent de nombreuses pathologies parmi lesquelles des leucémies, le cancer du sein triple négatif, le cancer du poumon non à petite cellule, le cancer folliculaire… L’intérêt de cette stratégie thérapeutique est énorme, en témoigne l’implication de start-up en biotech (Kite Pharma – racheté en Aout 2017 par Gilead-, Juno Therapeutics) mais également d’acteurs majeurs du secteur de la santé comme Novartis [3] et Servier.

Plusieurs effets indésirables graves ont été constatés entraînant la suspension de certains de ces essais [4] toutefois cette voie reste extrêmement prometteuse et constitue à terme un espoir pour plusieurs types de cancers pour lesquels les solutions thérapeutiques restent limitées ou insuffisamment efficaces.


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